【世界罕见病日】罕见病诊疗指南丨肝豆状核变性症状、诊断与治疗

肝胆相照  2019-02-28

每年2月的最后一天,是世界罕见病日。 227日,由国家卫健委委托罕见病诊疗与保障专家委员会办公室、中国医学科学院、北京协和医院牵头制定的中国第一部关于罕见病的诊疗指南——《罕见病诊疗指南(2019年版)》(下称《指南》)发布。该指南从疾病的概述、病因、流行病学、临床表现、辅助检查、诊断与鉴别诊断、治疗和管理等方面进行了全方位的阐述。在为每个疾病附上简明扼要的诊疗流程图的编写过程中,特别参考了最新的国内外单病种指南、诊疗规范和专家共识,并提供了重要的参考文献,可以说是迄今为止我国第一部内容全面、质量过硬的121种罕见病诊疗之指南。


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接下来,就随着小编一起走进指南,共同来学习一下肝病科罕见病——肝豆状核变性。



概述



肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration)是一种常染色体隐性遗传病。由位于第13号染色体的ATP7B基因突变导致体内铜离子转运及排泄障碍,铜在肝脏、神经系统、角膜、肾脏等脏器蓄积,出现一系列临床表现。如果不治疗,疾病发展可致命;如果早期诊断和治疗,患者可有正常的生活和寿命。


病因和流行病学



ATP7B位于13q14.3,含21个外显子,编码铜转运蛋白-PATP酶。已报道的ATP7B突变超过500种(http://www.hgmd.cf.ac.μk),存在人种差异,中国人最常见突变是c.2333GTp.R778L34.5%)、c.2621CLp.A874V11.9%)和c.2975CTp.P992L9.7%)。ATP7B基因突变导致PATP酶功能障碍,肝脏铜蓝蛋白合成减少,胆道铜排泄障碍,铜在肝脏沉积,肝细胞坏死,所释放的游离铜沉积于神经、肾脏、角膜等其他脏器,导致多脏器损害。


肝豆状核变性在人群中的发生率为1/30 000,ATP7B基因突变携带率为1/90。近年来不同研究表明,其实际发病率可能更高。



临床表现



肝豆状核变性可累及全身多个脏器,临床表现多样。发病年龄多为360岁,也有8个月及70多岁发病的患者报道。儿童患者多以肝脏受累为首发表现,青少年及成人以神经系统受累为首发症状的患者较多。


肝豆状核变性患者肝脏病变是病理基础,可表现为无症状的转氨酶持续升高、慢性肝炎、肝硬化和急性肝功能衰竭。神经系统受累可表现为运动功能障碍、震颤、共济失调、舞蹈症、自主运动障碍、肌张力障碍,一些患者表现为面具脸、四肢僵硬、步态异常等。一些患者合并精神行为异常,如淡漠、攻击行为、性格改变等。肾脏受累可表现为血尿、蛋白尿、微量蛋白尿等。血液系统受累可表现为溶血性贫血、肝硬化、脾功能亢进致血液三系下降、凝血功能异常等。相对少见的受累系统还包括骨关节、心脏、内分泌和生殖系统等。



辅助检查



1.实验室检查

(1)常规检查:若累及血液系统,可出现贫血、白细胞下降、血小板下降;肝功能检查可见肝酶升高、胆红素升高、胆汁酸升高、凝血时间延长和低蛋白血症等;肾脏检查可见血尿、蛋白尿等。

(2)铜代谢相关检查:绝大多数患者血铜蓝蛋白<0.2g/L如果<0.1g/L强烈提示肝豆状核变性。24小时尿铜在成人患者中>100mg为诊断标准之一,在儿童患者中>40mg为诊断标准之一。


2.影像学检查

(1)腹部B超:轻者仅表现为密度增强、减低或不均,还可以表现为肝实质光点增粗、肝脏增大,甚至结节状改变、脾大等肝硬化表现。

(2)头颅核磁:约85%神经型患者头颅核磁显示异常,主要累及基底节,也可出现中脑和脑桥、丘脑、小脑及额叶皮质等部位的异常信号,还可有不同程度的脑沟增宽、脑室扩大等。在神经系统症状出现之前,部分患者也可出现头颅核磁的异常改变。


3.眼科裂隙灯检

由于铜沉积于角膜后弹力层,在角膜与巩膜的内表面上出现绿色或金褐色的角膜色素环,即K-F环。有研究提示,肝脏型肝豆状核变性患者中K-F环阳性率为55%,在神经型患者中K-F环阳性率高达90%。在儿童症状前患者中,K-F环阳性率较低。


4.病理学检查

肝脏活检:肝脏最早的组织学异常包括轻度脂肪变性、肝细胞内糖原化和局灶性肝细胞坏死。伴随着病程进展,可出现纤维化、肝硬化。肝豆状核变性患者肝铜含量>250μg/g(干重),但铜在肝脏中分布不均,铜含量测定可能会受所取标本的影响。



诊断



肝豆状核变性的诊断主要依靠临床表现、辅助检查及基因分析。


根据国内2008年肝豆状核变性的诊断与治疗指南,患者具有锥体外系症状或肝病表现,K-F环阳性,血清铜蓝蛋白低于0.2g/L24小时尿铜>100mg(儿童24小时尿铜>40mg),可临床诊断为肝豆状核变性。对不符合以上诊断指标的患者,应进一步行ATP7B基因突变检测,发现2个等位基因致病突变具有确诊价值。



鉴别诊断



对于肝脏受累为主的患者,应与慢性病毒性感染、自身免疫性肝炎、非酒精性肝硬化、药物性肝损、原发性硬化性胆管炎、HFE相关的原发性血色素沉着症、α1抗胰蛋白缺乏症和酒精性肝病等鉴别。


对于神经系统受累为主的患者,应与帕金森病、肌张力障碍、亨廷顿病、原发性震颤、神经退行性病变、中枢神经系统肿瘤及其他遗传代谢病鉴别。


肝豆患者铜蓝蛋白降低、24小时尿铜增高和ATP7B基因检出致病突变有利于和其他疾病鉴别。



治疗



治疗目的是减少铜摄入,阻止铜吸收,排出体内多余的铜,维持体内铜代谢平衡。一经诊断,应及早治疗,在医生指导下终身低铜饮食和药物治疗。


1.铜螯合剂  可使血液和组织中过量游离铜从尿液中排出。


(1)青霉胺:为首选一线治疗药物,可用于所有临床类型的肝豆状核变性患者,成人剂量为7501000mg/d,最大剂量为2000mg/d,儿童剂量为1530mg/kg·d),分23次服用,应从小剂量开始,每34天递增,维持治疗期建议24小时尿铜维持在200500μg。两餐之间服药,勿与锌剂或其他药物混服。副作用:早期可出现过敏反应、血白细胞或血小板降低,在部分神经型肝豆状核变性患者中,有可能加重神经系统症状;远期可出现骨髓抑制、肾损害、皮肤损害、药物性狼疮等。


(2)曲恩汀:常作为青霉胺不耐受的二线用药。国内尚无此药,国外推荐剂量为9002700mg/d,分3次服用,维持量为9001500mg/d。儿童剂量为20mg/kg·d),分2次或3次,饭前1小时或饭后3小时服用。副作用:相对青霉胺较少,在早期也可以使神经系统症状加重,在应用过程中可出现可逆性缺铁性贫血。


(3)二巯丁二酸胶囊:在国内常作为青霉胺不耐受的二线口服药,成人0.5g,每天3次;儿童每次10mg/kg350mg/m2,每天3次。副作用:常见恶心、呕吐、腹泻、食欲丧失、稀便等胃肠道反应;偶见皮疹,血清氨基转移酶一过性升高;偶见中性粒细胞减少。


(4)二巯丁二酸钠注射液:5mg/kg溶于5%葡萄糖溶液500ml中缓慢静脉滴注,每日1次,6天为1个疗程,2个疗程之间休息12天,连续注射610个疗程。副作用主要是食欲减退及轻度恶心、呕吐,部分患者于治疗早期发生短暂脑症状加重。


2.金属硫蛋白诱导剂  主要为锌剂。金属硫蛋白在小肠黏膜细胞中和铜结合,从而阻止铜离子进入血液循环,使铜通过粪便排出。推荐用于有症状的肝豆状核变性患者的维持期治疗,同时也可作为症状前儿童患者的一线用药。目前常用的锌制剂包括硫酸锌、葡萄糖酸锌、醋酸锌等。根据年龄和体重服用不同的剂量(元素锌):成人剂量为150mg/d,分3次口服;<5岁:50mg/d,分2次服用;515岁:75mg/d,分3次服用;应在餐前半小时服用,不与青霉胺同服。维持治疗时期24小时尿铜需<100μg。副作用:可有胃肠道刺激症状,无症状血清脂肪酶和(或)淀粉酶升高,缺铁性贫血。


3.肝移植  当患者出现暴发性肝衰竭、失代偿性肝硬化、药物治疗无效和难以控制的神经系统症状时,可考虑肝移植。


4.对症治疗  对于出现了神经、血液等系统症状的患者,可分别予对症治疗。


5.遗传咨询  肝豆状核变性为常染色体隐性遗传病,患者父母再次生育再发风险为25%。应对所有患者及其家庭成员提供必要的遗传咨询,对高风险胎儿进行产前诊断。


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参考文献:略

(肝胆相照-肝胆病在线公共服务平台www.igandan.com) 

本文综合自“医学界、《罕见病诊疗指南(2019年版)》,转载仅作观点分享,版权归原作者所有,如有侵犯版权,请及时联系我们。

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