脂肪肝再认识

肝胆相照  2020-01-15

非酒精性脂肪性肝病是一种病因和发病机制复杂的临床病理综合征,当前国内外指南所定义的非酒精性脂肪性肝病主要指遗传易感和(或)胰岛素抵抗相关的以肝细胞大泡性脂肪变为病理特征的慢性肝病。非酒精性脂肪性肝病的疾病谱包括非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎及其相关肝纤维化和肝硬化,不同疾病谱患者的严重程度和危害迥异。虽然非酒精性脂肪性肝病是当前慢性肝病的首要病因,但仅少部分患者表现为非酒精性脂肪性肝炎,后者肝脏炎症损伤可因肝纤维化进展或有效干预而逆转。尽管肝硬化和肝细胞癌更常发生于非酒精性脂肪性肝炎,但非酒精性脂肪性肝炎患者肝纤维化进展模式多样且可逆。少数脂肪性肝纤维化患者确诊时并无肝脏炎症,肥胖相关脂肪肝可以在无肝硬化,甚至没有非酒精性脂肪性肝炎的情况下发生肝细胞癌。为此,必须重视非酒精性脂肪性肝病患者异质性及其成因的研究,临床上只有精准评估病情与预后从而科学分层管理患者才能有效防治非酒精性脂肪性肝病。

 

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1. 非酒精性脂肪性肝病的疾病谱广泛

非酒精性脂肪性肝病在普通人群中常见,其严重肝病发病率和死亡率显著高于无非酒精性脂肪性肝病的对照人群。全球25%的成人有非酒精性脂肪性肝病,其中10-30%为非酒精性脂肪性肝炎,后者合并显著肝纤维化比例高达25%,1-2%的非酒精性脂肪性肝病患者有严重肝病(肝硬化、肝脏功能失代偿和肝细胞癌)。非酒精性脂肪性肝病现已成为美国肝脏移植排名第二的病因,亚洲国家非酒精性脂肪性肝病疾病负担虽然没有欧美发达国家严重,但是非酒精性脂肪性肝病相关肝硬化和肝细胞癌病例亦在增多。非酒精性脂肪肝是相对良性肝病,而非酒精性脂肪性肝炎则会缓慢进展,非酒精性脂肪性肝炎是非酒精性脂肪肝发生肝纤维化肝硬化的中间阶段,非酒精性脂肪性肝炎患者肝病残疾和死亡显著高于且早于非酒精性脂肪肝。肝活检证实的非酒精性脂肪性肝病患者非酒精性脂肪性肝炎检出率与肝纤维化分期呈正相关,从无肝纤维化(F0)患者的35%增高至肝硬化(F4)患者的94%,并且非酒精性脂肪性肝炎患者进展期肝纤维化(F3-4)检出率显著高于非酒精性脂肪肝患者(17%比2%)。鉴于肝活检组织学检查无法广泛用于非酒精性脂肪性肝病患者的常规诊断与评估,通过无创方法准确区分非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎是当前临床研究的热点和难点。

 

2. 非酒精性脂肪性肝炎并非肝脏不良结局的必备条件

非酒精性脂肪性肝炎患者肝纤维化的发生率及进展速度因人而异,基线有无非酒精性脂肪性肝炎甚至并不影响肝纤维化不同分期患者严重肝病的发病风险及全因死亡率。肝纤维化分期而非非酒精性脂肪性肝炎是惟一独立预测非酒精性脂肪性肝病患者远期预后的肝组织学指标。非酒精性脂肪性肝病患者肝病残疾和死亡风险随肝纤维化进展而增高,危险比(RR值)从F0的1.9倍增加到F4的104.9倍,显著肝纤维化(F2-4)患者较肝纤维化F0-1患者提前10年出现严重肝病(肝硬化、肝功能失代偿、肝细胞癌)。最近有研究报道,217例F3期非酒精性脂肪性肝炎患者中位随访29个月后,48例(22%)进展为肝硬化,258例非酒精性脂肪性肝炎肝硬化患者中位随访30.9月后50例(19%)发生了肝脏相关临床事件,影响肝病进展的主要因素是肝纤维化及其动态变化,而与基线时的NAS或治疗期间的NAS变化无关。非酒精性脂肪性肝病的疾病谱包括非酒精性脂肪性肝纤维化,意指不伴有肝脏炎症损伤的显著肝纤维化患者。非酒精性脂肪性肝病在漫长病程中,肝脏炎症损伤程度变化幅度大且易缓解,而显著肝纤维化则较难逆转。血清转氨酶复常并不总是反映脂肪性肝炎消退和肝病进展减缓,除非伴随肝纤维化程度减轻,高达60-70%的非酒精性脂肪性肝炎肝硬化随访中脂肪性肝炎消退(隐源性肝硬化)。此外,非酒精性脂肪性肝炎和肝硬化并不是非酒精性脂肪性肝病并发肝细胞癌的必备条件,高达38%的肝细胞癌发生在没有肝硬化甚至没有非酒精性脂肪性肝炎的非酒精性脂肪性肝病患者。肥胖相关脂肪肝通过信号转导和转录激活因子-1、3相互独立的通路分别导致非酒精性脂肪性肝炎和肝细胞癌。为此,非酒精性脂肪性肝病的无创评估及治疗目标不应纠缠于有无非酒精性脂肪性肝炎及其是否缓解,而应重点关注显著肝纤维化及其动态变化。随着人口的老龄化以及肥胖、糖尿病、高血压病等并存疾病病程的延长,非酒精性脂肪性肝病的疾病谱和自然史亦在发生变化。

 

3.并非所有非酒精性脂肪性肝病都与肥胖和代谢紊乱有关

非酒精性脂肪性肝病通常是肥胖和代谢综合征累及肝脏的病理表现,不良生活方式和胰岛素抵抗参与非酒精性脂肪性肝病的发生和进展。“非肥胖”和“瘦人”非酒精性脂肪性肝病患者大多数存在内脏性肥胖(腰围增粗)或肌少性肥胖(体脂含量和体脂百分比增加),随访中总体肥胖、糖尿病和代谢综合征的发病率显著增高。与肥胖的非酒精性脂肪性肝病患者相比,非肥胖非酒精性脂肪性肝病患者非酒精性脂肪性肝炎和进展性肝纤维化的检出率轻,对改变生活方式治疗效果好且更持久,提示非肥胖非酒精性脂肪性肝病可能是非酒精性脂肪性肝病的早期表现。然而,Patatin样磷脂酶域蛋白3 (PNPLA3)等易感基因相关非酒精性脂肪性肝病并无肥胖、胰岛素抵抗、血脂紊乱,这类遗传相关非酒精性脂肪性肝病患者肝脏炎症损伤和纤维化程度重,肝硬化和肝细胞癌发生率高,高粘血症(血红蛋白增多)和铁负荷过重可能亦参与了代谢正常的非酒精性脂肪性肝病患者肝病的进展。当然,遗传易感的个体有不良生活方式时更易发生非酒精性脂肪性肝病,并且这些易感基因相关非酒精性脂肪性肝病同样是糖尿病甚至心血管疾病的高危人群。研究不同遗传和代谢背景非酒精性脂肪性肝病患者的发病机制以及肝脏和肝外表型有助于分层管理并寻找相应的药物研发靶点。

 

4.非酒精性脂肪性肝病常与其他肝病合并存在

随着不良生活方式的盛行酒精性肝病、慢性病毒性肝炎、肝豆状核变性等慢性肝病合并肥胖、代谢综合征、糖尿病以及非酒精性脂肪性肝病的患者愈来愈多,这类患者的临床病理表型、疾病转归、治疗对策及疗效与单纯的非酒精性脂肪性肝病显著不同。此外,非酒精性脂肪性肝病特别是非酒精性脂肪性肝炎患者可能更容易发生药物与中毒性肝损害以及胆胰疾病相关肝损害。当前需要加强复合病因或多种危险因素并存时非酒精性脂肪性肝炎和肝纤维化无创评估及预后研究。即使是少量饮酒也可以促进非酒精性脂肪性肝病患者肝纤维化进展,偶尔一次过量饮酒作为“二次打击”可以导致非酒精性脂肪肝进展为非酒精性脂肪性肝炎,非酒精性脂肪性肝炎患者偶尔醉酒甚至会诱发慢加急性肝衰竭,饮酒对于非酒精性脂肪性肝病患者药物治疗的肝脏组织学改善效果也有不良影响。为此需要重视长期少量饮酒以及偶尔过量饮酒对非酒精性脂肪性肝病患者疾病转归的不良影响。病理学和(或)影像学发现的脂肪肝患者,除需检测肝功能生化指标外,还应筛查代谢综合征相关组分,并重视适量饮酒与代谢性危险因素在脂肪肝发病中的交互作用



本文转载自“爱肝联盟”,作者:黄磊杰、范建高。

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