要当心!肝纤维化进展和HCC风险显著增加,HBV低病毒血症的长期临床结局堪忧

吉智医  肝胆相照  2020-05-25

低病毒血症(low-level viremia,LLV)定义为HBV DNA持续或间歇大于检测下限但小于2,000 IU/mL。近期发表的一些数据显示,即使接受一线HBV抗病毒药物治疗,仍有20%~37.9%的慢性乙型肝炎患者(CHB)患者出现LLV


出现LLV的CHB患者不仅不能达到应有的治疗目标,还存在后续一系列风险,既包括耐药、病毒学突破在内的早期临床危害,还有对肝纤维化、肝细胞癌等长期临床结局的影响。


本文作为“乙肝低病毒血症”系列文章的第三篇,将与大家一起讨论CHB抗病毒治疗后LLV对肝纤维化、肝细胞癌的影响。



最大限度地长期抑制HBV复制,减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生,减少肝细胞癌等并发症的发生,是CHB抗病毒治疗的目标所在[1]

但是有研究表明,即使接受了恩替卡韦(ETV)等一线抗病毒药物治疗,仍然会有10%-20%的患者出现肝纤维化进展[2]。此外,一些患者也面临着肝细胞癌风险。

那么,LLV与肝纤维化、肝细胞癌等长期临床结局之间究竟存在怎样的关系呢?

接下来,我们就从肝纤维化说起,探讨一下LLV的长期临床危害。


LLV仍可致肝纤维化进展




最近,由首都医科大学附属北京友谊医院贾继东、尤红教授团队在Clinical Gastroenterology and Hepatology上发表的一项研究[3],探讨了接受ETV治疗的慢性乙肝病毒(HBV)感染者肝纤维化进展的危险因素,发现抗病毒治疗中,持续低水平HBV DNA仍会促进慢乙肝肝纤维化进展。

研究收集慢乙肝初治患者接受以ETV为基础的抗病毒治疗前和治疗78周后的肝组织活检结果,以探讨病毒学应答和其他因素对肝脏组织学纤维化进展的影响。

分析了239例患者的配对肝活检结果及其他相关检查结果,发现经过78周的治疗,患者ALT、AST、HBV DNA、肝硬度值均明显有好转,肝纤维化Ishak评分为4,5,6的患者比例显著下降。

研究发现,基线时Ishak评分≥3的慢乙肝患者中肝纤维化进展的发生率为13.5%,多因素分析显示,治疗78周时HBV DNA可测(>20 IU/mL)、饮酒显著增加基线时Ishak≥3分患者的肝纤维化进展风险。
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78周HBV DNA可测与否
与各类型纤维化的分布比例

同时发现与肝纤维化逆转患者相比,肝纤维化进展患者病毒应答率更低,且多数患者的病毒载量在20-200 IU/mL之间。

作者认为,慢乙肝患者治疗78周时HBV DNA的高检出率与肝纤维化进展显著相关。提示我们,低水平的残留HBV仍可能促进肝纤维化进展。因此,应该密切监测慢乙肝患者的HBV DNA水平。

这表明,即使慢乙肝患者接受了抗病毒治疗,若不能完全抑制病毒复制,仍存在对组织学的危害,仍要关注LLV的问题,严格监测HBV DNA水平。

另一项由土耳其研究人员开展的回顾性研究表明,在年轻的慢乙肝LLV患者中,依然有近三分之一存在明显的肝纤维化[4]

这项研究纳入了273名年轻男性HBeAg阴性CHB患者,平均年龄23.78±4.2岁。

肝活检结果显示,139例LLV患者中有42例发生了明显的肝纤维化,达到30.2%,而对照组(HBV DNA≥2,000 IU/mL)该比例为55.2%(74/134)。

这也再次说明,年轻CHB患者即使体内HBV DNA水平较低,仍不可忽视发生肝纤维化的风险。

对于CHB患者来说,除了肝纤维化,另一个严峻的问题就是肝细胞癌

慢乙肝患者持续LLV是存在肝细胞癌风险的,而且不仅仅是对合并肝硬化的患者,对于非肝硬化的LLV患者,肝细胞癌的发生风险依然存在[5]

最近还有研究表明,慢乙肝LLV患者即使接受ETV治疗,其肝细胞癌风险仍显著增加,且合并肝硬化的LLV患者更甚[6]

LLV患者肝细胞癌风险显著增加



2017年,韩国的研究人员在Hepatology上发表了一篇论文,探究了LLV(HBV DNA大于12 IU/mL但小于2,000 IU/mL)对肝细胞癌风险的影响[7]

研究纳入了875名接受ETV治疗的初治慢性乙肝病毒感染者,中位随访4.5年,9.7%的患者发现肝细胞癌。

LLV患者与持续病毒学应答(MVR, HBV DNA<12 IU/mL)患者发生肝细胞癌的风险比为1.98(95%CI:1.28-3.06;P=0.002)。

3年时LLV患者与持续病毒学应答患者的肝细胞癌累积发病率分别为3.2%和6.2%;5年时分别为7.5%和14.3%。
 


肝细胞癌累积发病率
LLV:低病毒血症;
MVR:持续病毒学应答
对其中443例肝硬化患者的分析显示,近1/4的LLV肝硬化患者在5年内发生肝细胞癌,与持续病毒学应答的肝硬化患者的相对风险比为2.2(95%CI:1.34-3.60;P=0.002)。

这项研究表明,ETV治疗期间出现LLV与更高的肝细胞癌风险有关,合并肝硬化的LLV患者肝细胞癌风险增加更为明显。提示我们切不可忽视一线抗病毒治疗(如ETV)期间的LLV。

总而言之,LLV带来的肝纤维化进展风险和肝细胞癌风险不可小觑,仍需密切监测患者的HBV DNA水平,并采用高灵敏度的HBV DNA检测方法,以便及早发现LLV。下期文章我们将来探讨LLV对肝硬化和肝细胞癌患者带来的危害,敬请期待。


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参考文献:

[1]中华医学会感染病学分会,中华医学会肝病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[J]. 中华临床感染病杂志,12(6):401-428.

[2]Sun Y, Zhou J, Wang L, et al. New classification of liver biopsy assessment for fibrosis in chronic hepatitis B patients before and after treatment[J]. Hepatology, 2017, 65(5): 1438-1450.

[3]Sun Y, Wu X, Zhou J, et al. Persistent Low Level of Hepatitis B Virus Promotes Fibrosis Progression During Therapy[J]. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2020.

[4]Yenilmez E, Çetinkaya R A, Tural E. Diagnostic Dilemma for Low Viremia with Significant Fibrosis; is Hepatitis B Virus DNA Threshold Level a Good Indicator for Predicting Liver Damage?[J]. Balkan medical journal, 2018, 35(4): 326.

[5]Paik N, Sinn D H, Lee J H, et al. Non‐invasive tests for liver disease severity and the hepatocellular carcinoma risk in chronic hepatitis B patients with low‐level viremia[J]. Liver International, 2018, 38(1): 68-75.

[6]Huang Y J, Yang S S, Yeh H Z, et al. Association of virological breakthrough and clinical outcomes in entecavir-treated HBeAg-positive chronic hepatitis B[J]. PloS one, 2019, 14(8).

[7]Kim J H, Sinn D H, Kang W, et al. Low‐level viremia and the increased risk of hepatocellular carcinoma in patients receiving entecavir treatment[J]. Hepatology, 2017, 66(2): 335-343.


本文来源:吉智医


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