要当心！肝纤维化进展和HCC风险显著增加，HBV低病毒血症的长期临床结局堪忧

吉智医肝胆相照 2020-05-25

低病毒血症（low-level viremia，LLV）定义为HBV DNA持续或间歇大于检测下限但小于2,000 IU/mL。近期发表的一些数据显示，即使接受一线HBV抗病毒药物治疗，仍有20%～37.9%的慢性乙型肝炎患者（CHB）患者出现LLV。

出现LLV的CHB患者不仅不能达到应有的治疗目标，还存在后续一系列风险，既包括耐药、病毒学突破在内的早期临床危害，还有对肝纤维化、肝细胞癌等长期临床结局的影响。

本文作为“乙肝低病毒血症”系列文章的第三篇，将与大家一起讨论CHB抗病毒治疗后LLV对肝纤维化、肝细胞癌的影响。

最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生，减少肝细胞癌等并发症的发生，是CHB抗病毒治疗的目标所在^[1]。

但是有研究表明，即使接受了恩替卡韦（ETV）等一线抗病毒药物治疗，仍然会有10%-20%的患者出现肝纤维化进展^[2]。此外，一些患者也面临着肝细胞癌风险。

那么，LLV与肝纤维化、肝细胞癌等长期临床结局之间究竟存在怎样的关系呢？

接下来，我们就从肝纤维化说起，探讨一下LLV的长期临床危害。

LLV仍可致肝纤维化进展

最近，由首都医科大学附属北京友谊医院贾继东、尤红教授团队在Clinical Gastroenterology and Hepatology上发表的一项研究^[3]，探讨了接受ETV治疗的慢性乙肝病毒（HBV）感染者肝纤维化进展的危险因素，发现抗病毒治疗中，持续低水平HBV DNA仍会促进慢乙肝肝纤维化进展。

研究收集慢乙肝初治患者接受以ETV为基础的抗病毒治疗前和治疗78周后的肝组织活检结果，以探讨病毒学应答和其他因素对肝脏组织学纤维化进展的影响。

分析了239例患者的配对肝活检结果及其他相关检查结果，发现经过78周的治疗，患者ALT、AST、HBV DNA、肝硬度值均明显有好转，肝纤维化Ishak评分为4,5,6的患者比例显著下降。

研究发现，基线时Ishak评分≥3的慢乙肝患者中肝纤维化进展的发生率为13.5%，多因素分析显示，治疗78周时HBV DNA可测(>20 IU/mL）、饮酒显著增加基线时Ishak≥3分患者的肝纤维化进展风险。

78周HBV DNA可测与否
与各类型纤维化的分布比例

同时发现与肝纤维化逆转患者相比，肝纤维化进展患者病毒应答率更低，且多数患者的病毒载量在20-200 IU/mL之间。

作者认为，慢乙肝患者治疗78周时HBV DNA的高检出率与肝纤维化进展显著相关。提示我们，低水平的残留HBV仍可能促进肝纤维化进展。因此，应该密切监测慢乙肝患者的HBV DNA水平。

这表明，即使慢乙肝患者接受了抗病毒治疗，若不能完全抑制病毒复制，仍存在对组织学的危害，仍要关注LLV的问题，严格监测HBV DNA水平。

另一项由土耳其研究人员开展的回顾性研究表明，在年轻的慢乙肝LLV患者中，依然有近三分之一存在明显的肝纤维化^[4]。

这项研究纳入了273名年轻男性HBeAg阴性CHB患者，平均年龄23.78±4.2岁。

肝活检结果显示，139例LLV患者中有42例发生了明显的肝纤维化，达到30.2%，而对照组（HBV DNA≥2,000 IU/mL）该比例为55.2%（74/134）。

这也再次说明，年轻CHB患者即使体内HBV DNA水平较低，仍不可忽视发生肝纤维化的风险。

对于CHB患者来说，除了肝纤维化，另一个严峻的问题就是肝细胞癌。

慢乙肝患者持续LLV是存在肝细胞癌风险的，而且不仅仅是对合并肝硬化的患者，对于非肝硬化的LLV患者，肝细胞癌的发生风险依然存在^[5]。

最近还有研究表明，慢乙肝LLV患者即使接受ETV治疗，其肝细胞癌风险仍显著增加，且合并肝硬化的LLV患者更甚^[6]。

LLV患者肝细胞癌风险显著增加

2017年，韩国的研究人员在Hepatology上发表了一篇论文，探究了LLV(HBV DNA大于12 IU/mL但小于2,000 IU/mL)对肝细胞癌风险的影响^[7]。

研究纳入了875名接受ETV治疗的初治慢性乙肝病毒感染者，中位随访4.5年，9.7%的患者发现肝细胞癌。

LLV患者与持续病毒学应答(MVR, HBV DNA<12 IU/mL)患者发生肝细胞癌的风险比为1.98(95%CI:1.28-3.06；P=0.002)。

3年时LLV患者与持续病毒学应答患者的肝细胞癌累积发病率分别为3.2%和6.2%；5年时分别为7.5%和14.3%。

肝细胞癌累积发病率

LLV：低病毒血症；
MVR：持续病毒学应答

对其中443例肝硬化患者的分析显示，近1/4的LLV肝硬化患者在5年内发生肝细胞癌，与持续病毒学应答的肝硬化患者的相对风险比为2.2（95%CI:1.34-3.60；P=0.002）。

这项研究表明，ETV治疗期间出现LLV与更高的肝细胞癌风险有关，合并肝硬化的LLV患者肝细胞癌风险增加更为明显。提示我们切不可忽视一线抗病毒治疗（如ETV）期间的LLV。

总而言之，LLV带来的肝纤维化进展风险和肝细胞癌风险不可小觑，仍需密切监测患者的HBV DNA水平，并采用高灵敏度的HBV DNA检测方法，以便及早发现LLV。下期文章我们将来探讨LLV对肝硬化和肝细胞癌患者带来的危害，敬请期待。

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参考文献：

[1]中华医学会感染病学分会,中华医学会肝病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）[J]. 中华临床感染病杂志,12(6):401-428.

[2]Sun Y, Zhou J, Wang L, et al. New classification of liver biopsy assessment for fibrosis in chronic hepatitis B patients before and after treatment[J]. Hepatology, 2017, 65(5): 1438-1450.

[3]Sun Y, Wu X, Zhou J, et al. Persistent Low Level of Hepatitis B Virus Promotes Fibrosis Progression During Therapy[J]. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2020.

[4]Yenilmez E, Çetinkaya R A, Tural E. Diagnostic Dilemma for Low Viremia with Significant Fibrosis; is Hepatitis B Virus DNA Threshold Level a Good Indicator for Predicting Liver Damage?[J]. Balkan medical journal, 2018, 35(4): 326.

[5]Paik N, Sinn D H, Lee J H, et al. Non‐invasive tests for liver disease severity and the hepatocellular carcinoma risk in chronic hepatitis B patients with low‐level viremia[J]. Liver International, 2018, 38(1): 68-75.

[6]Huang Y J, Yang S S, Yeh H Z, et al. Association of virological breakthrough and clinical outcomes in entecavir-treated HBeAg-positive chronic hepatitis B[J]. PloS one, 2019, 14(8).

[7]Kim J H, Sinn D H, Kang W, et al. Low‐level viremia and the increased risk of hepatocellular carcinoma in patients receiving entecavir treatment[J]. Hepatology, 2017, 66(2): 335-343.

本文来源：吉智医

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