非嗜肝病毒对终末期肝病的影响

肝胆相照  2021-02-24

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终末期肝病(end-stage liver disease, ESLD)泛指各种肝脏损伤所导致的肝病晚期阶段[1]。在我国引起肝衰竭的主要病因是肝炎病毒尤其是乙型肝炎病毒,其次是药物及肝毒性物质如酒精、化学制剂等。除了嗜肝病毒以外,其他一些非嗜肝病毒如巨细胞病毒(cytomegalovirus, CMV)、EB病毒、肠道病毒、疱疹病毒和黄热病毒也可以导致肝功能衰竭[2],这些非嗜肝病毒引起的严重肝损害相对罕见,以个案报道为主,而且大部分病毒例如人疱疹病毒6型(HHV-6)、肠道病毒、SARS-CoV-2、EB病毒等引起的肝损害比较轻微,通常可以自限。在终末期肝病合并感染患者中,主要是细菌感染和真菌感染,病毒感染导致的终末期肝病及其对终末期肝病预后影响的报道相对少见[3]。下面我们简单介绍几种可能引起严重肝损伤或与终末期肝病相关的病毒。


01

巨细胞病毒

巨细胞病毒(CMV)是一类常见的疱疹病毒,在全球范围内调查显示人类血清中巨细胞病毒IgG抗体阳性率普遍较高,根据一项系统分析调查[4]显示,一般人群中的血清IgG抗体阳性率为83%,在育龄妇女中为86%,在器官捐献和献血者为86%。CMV感染如果发生在免疫功能正常的群体,通常表现为短时间的发热或无症状,此后CMV病毒会在多种细胞中呈现潜伏状态,有可能因为各种原因再度活跃,当感染者的机体免疫状态良好时,大多数人的CMV初次感染和再活动都呈现为没有明显症状的隐性感染。


CMV在免疫功能正常的成人造成肝脏严重损伤并不常见,但是在婴幼儿可以引起严重肝损伤,甚至急性肝功能衰竭,在免疫缺陷的人群,例如获得性免疫缺陷患者、实体器官移植后使用免疫抑制剂的人群,巨细胞病毒感染的发生率远远高于普通人,出现CMV肺炎、CMV视网膜炎、CMV肠炎以及食管炎和脑炎等。


在接受实体器官移植的人群中,由于免疫抑制剂的使用可以造成器官移植受体原发感染CMV或者原有潜伏的CMV重新活跃。移植相关CMV感染最常见的临床症状是消化道症状,尤其是上消化道症状,结肠受累后可以出现腹泻,但是相对少见。器官移植接受者CMV感染后最严重并发症则是CMV肺炎,而CMV相关的肝炎、脑膜脑炎、心肌炎、胰腺炎也是比较严重的,甚至需要进入重症监护室治疗。因此,对于实体器官移植前需要评估供体和受体的CMV感染状态,对于高风险人群需要根据当地CMV病毒血症阈值制定预防或者抢先治疗的策略[5]


在免疫功能正常人群中,有报道CMV感染与急性门静脉血栓形成相关[6]。考虑与CMV感染血管内皮细胞后导致血管内膜病变,启动了促凝反应有关。这类血栓的相关报道较少见,可能由于大部分血栓可以没有症状并且自行缓解,不排除有部分病例被忽略漏诊。一项meta分析显示急性CMV感染者的静脉血栓发生率为6.4%,而因血栓住院患者中急性CMV感染发生率1.9%~9.1%[7],研究者认为有必要把急性CMV感染列为血栓的诱发因素并探讨早期抗病毒治疗对抗凝的影响[8]


一项在肝硬化患者中的随访研究发现[9], CMV血清阳性率增加虽然与肝硬化患者进展到肝细胞癌的发生率没有明确相关性,但是与肝硬化患者3年全因病死率增加相关,主要是因为CMV血清阳性的肝硬化患者发生的肝细胞癌更具有侵袭性,而且CMV抗体阳性率与肝硬化相关的并发症增加相关。研究者认为可能与CMV导致的持续的系统炎症反应有关,在CMV阳性的人群中,环氧合酶-2的表达可以增加7倍[10],而白细胞介素-6( interleukin-6 ,IL-6)增加280倍[11]。法国的一项研究显示,乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒HCV的感染者中CMV血清阳性率高于非HBV和HCV感染者,肝硬化患者中CMV阳性率和IL-6水平正相关。而在部分肝细胞癌患者的肝脏肿瘤病理中发现了CMV病毒[12]。CMV感染是否增加肝硬化患者进展为肝细胞癌的风险仍需要进一步探讨。

02

单纯疱疹病毒

疱疹病毒(Herpes Simplex Virus,HSV)在新生儿和婴幼儿可以引起严重的肝脏损伤和病毒性脑炎等,在成人引起的症状则比较轻微,HSV引起的肝损伤90%以上都是自限性的无黄疸性肝炎,仅有转氨酶升高。但是即使在免疫功能正常的人群中,也有报道HSV可以引起爆发型肝衰竭,并且病死率高达90%左右[13]。曾有报道5例单纯疱疹病毒感染引起的严重肝损害,其中3人经肝穿刺病理证实为HSV相关肝衰竭,3例患者给予阿昔洛韦抗病毒治疗后仍有2人死亡,另外1人接受肝移植治疗[14]。研究者认为对于病因不明的急性肝衰竭,不应忽视单纯疱疹病毒感染的可能性,早期阿昔洛韦抗病毒治疗可能对改善预后有帮助[15]。最近发表的案例报道提示HSV引起的急性肝衰竭显示HSV相关肝衰竭可能主要发生在原发感染单纯疱疹病毒的患者中[16]。需要注意的是,原发HSV感染并不一定出现典型皮肤疱疹,可能仅有流感样症状、腹痛和肌肉痛,化验检查表现为白细胞减少、血小板减少和凝血功能障碍,典型的皮肤单纯疱疹表现可能仅出现在30%到50%的病例中,提醒我们对于此类患者应该加强甄别。


此外,有学者报告一例72岁手术后因为单纯疱疹病毒1型感染导致爆发型肝衰竭而死亡的病例[17],研究者总结了15例术后HSV相关爆发型肝衰竭的病例发现,恶性肿瘤和术后使用类固醇激素是高危因素,而患者仅有20%在死亡前得到诊断,只有20%使用了阿昔洛韦抗病毒治疗,15例患者病死率为87%。因此,对于肿瘤手术后使用激素的患者,如果出现不明原因的严重肝损伤,同时伴有发热和血常规白细胞减少,需要警惕HSV相关肝炎的可能。

03

黄热病毒

黄热病毒是引起黄热病的病原体,黄热病是由蚊虫叮咬传播的急性传染病,属于国际检疫传染病。黄热病临床主要表现为发热、黄疸、出血等,主要在中南美洲和非洲的热带地区流行,我国2016年由北京地坛医院首次报告[18]输入性黄热病病例,患者迅速出现肝肾功能衰竭,尽管经过血浆置换、血液滤过、呼吸机辅助通气等积极治疗后仍死于多器官功能衰竭。该院随后收治的4例黄热病病例均出现转氨酶不同程度升高,其中病例3出现严重肝损伤、血氨升高、凝血酶原活动度下降、肝昏迷等表现。黄热病目前还没有有效的抗病毒治疗药物,一旦感染后发病则病死率高,因此需要强调前往黄热病流行地区的人提前接种疫苗来预防。


巴西的研究[19]显示,肾功能下降和谷丙转氨酶升高是重症病例死亡的高风险因素,死亡高风险的转氨酶阈值分别为:ALT>4000U/L和AST>6000U/L。有医疗机构报道采用肝移植成功救治黄热病相关肝衰竭的案例[20],但是需要注意的是,黄热病除了造成肝肾功能衰竭,还可能存在神经系统损害,由于缺乏有效的抗病毒药物,患者还可能长期存在黄热病毒血症,这些都可能影响肝移植的术后恢复过程,相比其他器官损害,黄热病造成的肝衰竭是致命的,研究者仍认为肝移植可能是此患者成功救治的原因,因为其他病情严重程度相似的患者均未能存活。


非嗜肝病毒引起严重肝损伤的报道比较少,但是相对来说容易误诊和漏诊从而延误治疗,提高对此类疾病的认识有助于我们做到早发现、早诊断、早治疗,改善预后。


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