【重肝在线】研究生文献学习笔记-“急性肝衰竭”

2020-05-25 肝胆相照

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第六期分享来自首都医科大学附属北京佑安医院在读博士研究生白洁的学习笔记“急性肝衰竭”，希望能够给大家的临床工作带来些许启迪和帮助！

本期嘉宾

白洁

首都医科大学附属北京佑安医院在读博士研究生

学习主题：

急性肝衰竭

急性肝衰竭（ALF）是指无肝脏基础疾病的情况下，短时间内发生大量肝细胞坏死以及严重的肝功能损害，并引起肝性脑病的一组严重临床综合征。其临床特点是既往无慢性肝病史、骤然起病，迅速出现黄疸、肝功能衰竭、出血和神经精神等症状。病情危重，进展迅猛，病死率高。本次检索了两篇急性肝衰竭的文献，具体学习笔记如下：

第一篇：关于急性肝衰竭的综述

文献出处：Stravitz RT, Lee WM. Acute liver failure. Lancet, 2019 Sep 07;394(10201):869-881.

原文链接：

一综述Acute liver failure.pdf

这篇综述于2019年发表在Lancet杂志上。该综述系统、全面地介绍了急性肝衰竭（ALF）的病因、发病机制、诊断、治疗和预后的最新进展，并强调了ALF未来的研究方向。首先在病因上，发达国家最常见的五种病因是扑热息痛中毒、肝缺血、药物性肝损伤、乙型病毒性肝炎和自身免疫性肝炎，约占80%；发展中国家ALF的主要原因是甲型、乙型和戊型病毒性肝炎。其次，肝坏死、肝再生障碍和遗传因素是ALF的主要发病机制。ALF的诊断较为容易，但由于不同的病因直接影响预后，因此早期的病因诊断十分重要。在治疗上，目前没有足够的证据支持针对病因的特异性治疗，重症监护、血浆置换等肝脏支持治疗和并发症治疗可以改善预后、降低死亡率，肝移植可以延长患者的长期存活率。肝损伤的原因和严重的肝性脑病是影响预后最重要的因素。最后作者提出，针对病因和关键致病因子治疗的多中心RCT研究是未来的研究方向。

可供借鉴之处：

1. 本文全面地介绍了急性肝衰竭的研究现况以及未来的研究方向，为更好地全面理解急性肝衰竭奠定了基础。目前ALF的治疗仍是目前临床和基础研究的难点。但是由于病例数的缺乏，针对病因、关键致病因子治疗的RCT研究目前很难完成。所以如果能进行设计严谨且合理的多中心RCT研究将会提供更多的证据。

2. 目前我国急性肝衰竭的主要原因是乙型肝炎。理论上而言，抗病毒治疗可以改善急性肝衰竭的临床结局。研究表明，核苷类似物（主要是拉米夫定）降低HBV相关急性肝衰竭患者肝移植术后ALF复发的风险。但另一项RCT研究显示，与安慰剂相比，拉米夫定不能改善该类患者的无移植生存率。这就提示，在HBV相关急性肝衰竭的过程中，病毒可能是启动因素，但并不是最重要的发病机制。该过程还涉及免疫、炎症等其他方面的调控，仍需要深入的机制研究。此外，较新的抗病毒药物，如TDF和TAF在ALF中的疗效还不得而知，也需要进一步研究。

第二篇：免疫激活标记物

可预测儿童急性肝衰竭的临床结局

文献出处：Leonis MA, Miethke AG, Fei L, et al. Four biomarkers linked to activation of CD8+ lymphocytes predict clinical outcomes in pediatric acute liver failure. Hepatology, 2020 Apr 15.

原文链接：

four biomarkers linked to activation of CD8+ lymphocytes predict clinical outcomes in pediatric acute liver failure.pdf

这篇文章今年4月发表在Hepatology杂志上，主要研究了和儿童急性肝衰竭（PALF）的临床表型以及临床结局有关的免疫激活标记物（IAM）。作者首先检测了推导队列(n=47)受试者的NK细胞、CD8+淋巴细胞的多种IAM，并利用其中4种IAM（%穿孔素+CD8细胞、%颗粒酶+CD8细胞、%CD8细胞和可溶性白介素2受体）构建了可量化免疫活化程度的函数。按免疫活化程度将推导队列的受试者分为低、中、高3组。高IAM组中，病因不明PALF的发生率高于病因明确的PALF。而且，和较低IAM组相比，高IAM组总胆红素水平和昏迷程度更高，21天肝移植率也更高。在独立验证队列(n=71)和合并队列(n=118)同IAM组的病因、生化特征和短期结局的特点和推导队列相似。此外，合并队列中，入组时升高的ALT、AST和总胆红素水平以及白细胞减少也可提示高免疫激活状态。由此得出结论，%穿孔素+CD8细胞、%颗粒酶+CD8细胞、%CD8细胞和可溶性白介素2受体这4种IAM升高，提示高免疫激活状态，和临床表型、临床结局密切相关。这些生物标记物可用于筛选出适合免疫抑制治疗的PALF患者。

可供借鉴之处：

1. 本研究针对儿童急性肝衰竭的病因、生化指标、短期临床结局和免疫激活标记的相关性进行了全面的研究。在研究设计中，包括了推导队列、验证队列和合并队列。首先在推导队列筛选出最优的IAM评价指标，继而在验证队列进行验证，最后将两个队列合并，再次进行验证。充分显示了这几个免疫激活指标的典型代表性和可靠性。而且本研究中样本量较大，受试者纳入排除标准、受试者的选择过程清晰，使得文献的代表性和结果的外延性很明确。

2. 由于临床上测量CD8淋巴细胞上的颗粒酶和穿孔素表达受到一定限制，本研究还找到了可以替代IAM指标的其他常见指标：AST、ALT、胆红素和WBC。这样有利于临床上的使用和推广。因此在涉及诊断、预测模型的时候，如果考虑临床使用，会对临床医生提供更多帮助，也为转化医学研究提供思路。

3.本研究是针对儿童ALF，筛选出4个淋巴细胞相关的免疫激活指标。这给我们一个提示：在ALF和慢加急性肝衰竭领域，免疫细胞、免疫因子可能发挥了非常重要作用。其实肝衰竭涉及的免疫细胞还有很多，比如循环巨噬细胞、枯否细胞、Th细胞和NK细胞等。针对成人ALF和慢加急性肝衰竭，也可以研究这些免疫细胞在发病过程中的作用以及能否作为治疗靶点，并且还可以涉及诊断、预测模型，将基础研究和临床研究有效结合起来。

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