代谢相关脂肪性肝病与慢性肾病的高发密切相关

肝胆相照  2020-04-26 爱肝联盟 肝胆相照

非酒精性脂肪性肝病(简称脂肪肝)肥胖、糖尿病、代谢功能紊乱相关的脂肪性肝病,又称代谢相关脂肪性肝病,是一种累及多个器官和系统的慢性非传染性流行病,肝肾对话以及脂肪肝相关肾脏疾病是当前研究的热点。今年2月,欧洲肝脏病学杂志(Journal of Hepatology,影响因子18.9分)在线发表了题为“非酒精性脂肪性肝病是慢性肾脏疾病的病因NAFLD as a driver of chronic kidney disease”的系统综述,对脂肪肝患者慢性肾病的流行病学现状、危险因素和发病机制做了详尽的描述

 

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非酒精性脂肪性肝病患者慢性肾病的患病率和危险因素:非酒精性脂肪性肝病和慢性肾病都是全球性的公共卫生问题,在普通人群中患病率分别高达25–30%和10–15%,二者享有许多共同的危险因素,例如:肥胖、高血压病、血脂紊乱、代谢综合征、2型糖尿病、胰岛素抵抗、系统性炎症、高凝血状态和高尿酸血症等。越来越多的流行病学研究发现,无论是根据肝酶、脂肪肝指数还是B超等影像学检查诊断的脂肪肝,无论是否合并糖尿病,非酒精性脂肪性肝病都是慢性肾病的独立危险因素。并且,非酒精性脂肪性肝病的严重类型脂肪性肝炎和进展期肝纤维化也与慢性肾病的发病密切相关。鉴于非酒精性脂肪性肝病患者通常合并代谢综合征的相关特征,而代谢紊乱现已明确为慢性肾病的危险因素,这给研究探索脂肪肝对慢性肾病发生的直接作用和致病机制带来巨大挑战。此外,至今尚无临床研究报道脂肪肝相关肾病的肾活检组织学结果, 需要明确脂肪肝是否与某种特定类型的肾脏疾病有关

 

非酒精性脂肪性肝病与慢性肾病关联的潜在机制:传统观点认为,脂肪肝伴随的肥胖、代谢综合征、2型糖尿病等促进慢性肾病的发生与发展,脂肪肝有可能通过加速动脉粥样硬化血栓形成导致慢性肾损伤。脂肪肝患者并存的内脏脂肪增多会引进血浆游离脂肪酸增多,后者通过促进系统性胰岛素抵抗和促炎细胞因子的释放,导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活和氧化应激相关肾损伤。此外,脂肪变性的肝脏通过腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)、脂联素等介导肝肾对话,从而激活肾脏中潜在的炎症和纤维化通路。近年来,大量实验研究发现,肠道微生态紊乱及肠功能障碍、血小板活化、衰老相关改变和基因多态性等许多因素可能参与了脂肪肝相关慢性肾病的发生和发展。脂肪肝特别是脂肪性肝炎时并存的氧化应激和血液低密度脂蛋白水平增多可使血小板活化,导致肾脏中产生的抗氧化保护性因子减少。此外,有研究证实脂肪肝的遗传易感基因(PNPLA3 rs738409的G等位基因)独立于肾病的传统危险因素与估算肾小球滤过率的降低显著相关。PNPLA3 rs738409 GG基因型的肾脏损害作用可能通过激活肾周细胞得以实现,具体机制有待进一步研究。PNPLA3 rs738409基因分型不仅有助于识别脂肪肝、脂肪性肝炎、肝硬化的高危人群,而且有助于识别脂肪肝患者中慢性肾病的易感亚群

 

上海交通大学医学院附属新华医院范建高教授指导邹子元同学专门为这篇综述撰写评论,通过系统综述和荟萃分析阐明非酒精性脂肪性肝病患者慢性肾病的发病率及疾病负担。2020年3月论文正式在肝脏病学杂志Journal of Hepatology在线发表。

 

众所周知,非酒精性脂肪性肝病患者具有较高的心血管疾病死亡率(4.79/1000人年,95%CI,3.43-6.70),脂肪肝患者需要常规进行心血管疾病的风险评估,并及时通过相关措施防治心血管疾病,从而减少脂肪肝患者的心血管疾病负担。同样地,脂肪肝患者慢性肾病的患病率也很高(20%-55%),慢性肾病也是脂肪肝患者常见的肝外表现之一。然而,目前学术界和公众对脂肪肝患者的肾病负担,特别是对脂肪肝患者慢性肾病的发病率的关注度严重不够。为此,我们在PubMed、Web of Science、Cochrane Library和Scopus上搜索2020年2月12日之前发表的临床流行病学研究论著,试图阐明脂肪肝患者慢性肾病的发病率。


临床研究论著的纳入标准包括:

(1)研究对象: 基线无慢性肾病的非酒精性脂肪性肝病患者,非酒精性脂肪性肝病的工作定义为无过量饮酒及其他损肝因素的个体存在显著肝脂肪变性的影像学或组织学证据

(2)研究结果: 慢性肾病的发病率,慢性肾病的工作定义为估计肾小球滤过率<60 ml/min/1.73 m2或有大量白蛋白尿

(3)研究类型:观察性纵向研究

(4)提供了中位或平均随访时间和随访的样本量,以便能够计算每1000人年脂肪肝患者慢性肾病的发病率。

 

最终纳入4篇累计20030 例非酒精性脂肪性肝病患者的研究论著和2篇累计1420例非酒精性脂肪性肝病合并糖尿病患者的研究论著(见表1)。改良的纽卡斯尔-渥太华量表评估显示6篇论著均为高质量的临床研究论文。在4项报道了脂肪肝人群慢性肾病发病率的研究中,随访病例来自全球四个国家,研究观察时间跨度36年(1978-2013)。慢性肾病在不同国家脂肪肝群体中的发病率差异很大,在瑞典、美国、韩国和日本分别为每1000人年16.6、12.3、4.7和8.6。经过对数转换和随机效应模型计算,脂肪肝患者每1000人年慢性肾病的发病率为9.2 (95% CI, 5.7-14.6 I2 = 96.2%, Pheterogeneity <0.01)。合并糖尿病的脂肪肝群体慢性肾病的发病率更高 (每1000人年为63 95% CI, 58.2-68.2, I2 =0%, Pheterogeneity =0.61), 1型和2型糖尿病患者之间慢性肾病的发病率无显著差异。进一步的多元回归分析显示,随访人群基线时合并糖尿病与慢性肾病发病率呈显著正相关(OR 7.59 95% CI, 3.94-14.59)。值得注意的是,在全球范围内有22.5%的脂肪肝人群合并糖尿病而这类患者慢性肾病的发病风险很高。目前尚无药物被证实可改善合并糖尿病的脂肪肝患者的肾脏功能,但是现在已有经随机对照试验证实某些降糖药物(如canagliflozin)可以改善糖尿病患者的肾脏功能,当前需要设计前瞻性临床研究探讨血糖控制水平以及降糖药物对合并糖尿病的脂肪肝患者的肾脏获益作用

 

综上所述,我们的系统综述和荟萃分析结果发现,非酒精性脂肪性肝病特别是合并糖尿病的患者具有较高的慢性肾病发病风险,脂肪肝患者慢性肾病的发病率与心脑血管并发症的发病率(24.7/1000人年),显著高于脂肪肝相关肝细胞癌的发生率(0.44/1000人年)。然而目前尚不清楚慢性肾病及其严重程度是否独立于其他危险因素增加脂肪肝患者的全因死亡率。鉴于不管什么程度的慢性肾病都可以导致患者的生活质量下降,我们建议对非酒精性脂肪性肝病,特别是合并糖尿病的患者,通过估计肾小球滤过率或尿液白蛋白定量来筛查慢性肾病。当前需要加强合并糖尿病的非酒精性脂肪性肝病患者肾脏疾病防治的临床研究。

 

本文转自“爱肝联盟作者:上海交通大学医学院附属新华医院 邹子元 范建高

原文链接:[1] Byrne C D, Targher G. NAFLD as a driver of chronic kidney disease[J]. Journal of Hepatology, 2020, 72: 785-801. [2] Zou ZY, Fan JG, Incidence of chronic kidney disease in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Journal of Hepatology, 2020. https://doi. org/10.1016/ j.jhep. 2020.03.003.


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