详解:HBV相关肝癌,何因所致?如何预防?

肝胆相照  2021-02-02

据估计,原发性肝癌将成为全球第六大最常见的诊断癌症和第四大癌症相关死亡原因,每年约有841 000例新发病例和782 000例死亡病例。在所有原发性肝癌病例中,肝细胞癌(HCC)占比最高,其主要是由HBV或HCV感染、酗酒或脂肪肝病变引起。2016年全球所有新增肝癌病例中有一半以上(570 000)来自中国,主要病因即是HBV感染。


干扰素和核苷(酸)类似物(NA)目前已被批准用于治疗慢性乙型肝炎(CHB)患者,而后者因其确切的疗效和安全性而得到更广泛的应用。长期NAs治疗可有效缓解肝脏炎症,逆转纤维化,降低HCC的发病率。然而,目前有效的NAs治疗不能完全消除HCC风险。这表明,除了病毒危险因素外,其他非病毒危险因素也可能对HCC的发生产生重大影响。


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本文将概述HBV相关HCC的危险因素,并讨论对高危患者的潜在治疗和干预措施。


HBV相关HCC的危险因素


01


 病毒危险因素


▲ HBV DNA:HBV DNA水平升高已被确认为HCC的一个强危险因素。血清HBV DNA水平越高,HCC发病率越高;HBV DNA水平<300 copies/mL时HCC发病率为108例/10万人-年,而HBV DNA水平≥1 000 000 copies/mL时为1152例/10万人-年。


▲ HBsAg:血清HBsAg定量现被广泛用于评估HBV感染、复制水平及肝癌的发生风险。此前的研究表明,无论是否进行了NAs治疗,HBsAg水平较高(≥100 IU/mL,特别是>1 000 IU/mL)的CHB患者都有较高的HCC发生风险。这种相关性在HBV DNA被抑制在低水平(通常< 2000 IU/mL)的人群中可能变得更加显著。


▲ 乙型肝炎核心相关抗原(HBcrAg):近几年,由HBcAg、HBeAg和一种22kDa前核心蛋白组成的HBcrAg被发现可用于反映共价闭合环状DNA(cccDNA)活性和预测抗病毒治疗的应答效果。不同的队列研究证实,无论是否接受抗病毒治疗,高水平的HBcrAg都与HCC的发生相关。


▲ HBV RNA:HBV RNA是另一个备受关注的新型病毒生物标志物,但目前学界对HBV RNA与HCC的关系知之甚少。一项研究报告称,肝脏肿瘤中的HBV pgRNA与肿瘤无微血管浸润和更高的患者生存率相关。


▲ HBx蛋白:病毒调节蛋白HBx可调节癌症相关信号途径,如促分裂原活化蛋白激酶、PI3激酶、毛细血管扩张性共济失调突变和AKT信号通路,与HBV致癌性密切相关。


▲ HBV基因型:流行病学研究表明,在8种主要的HBV基因型(A-H)中,HBV基因C型与HCC风险增加相关。此外,感染基因C型HBV的患者往往HBeAg状态持续阳性或反复波动,且具有较高的ALT水平,这些状态均与不良结局相关。


▲ HBV整合:基于下一代测序,将HBV DNA片段整合到宿主基因组中,虽然不是病毒复制所必需的,但可能以多种方式在肿瘤发生中发挥作用,包括导致宿主基因失调的插入突变以及HBx和HBsAg蛋白的连续表达。


▲ HBV突变:在外源性因素的选择压力下,HBV突变与抗病毒治疗应答不佳相关。此外,在特定区域累积的突变可能具有加速癌变的作用。


疫苗接种和抗病毒治疗的广泛使用削弱了大多数病毒危险因素,如HBV DNA、HBV RNA和相关病毒蛋白质。然而,由于cccDNA的持久性存在,通过目前的策略仍然难以完全治愈HBV。在进行抗病毒治疗之前,一些病毒危险因素可能已经存在或已经发生。这些病毒的危险因素,如HBV的整合和HBV的突变,可能在HBV DNA检测不到的情况下仍会持续存在并促进HCC的进展。


02


非病毒危险因素


(1)肥胖与HBV相关HCC


在过去40年里,肥胖症的患病率增加了约七倍。大量的临床研究揭示肥胖和HCC发生相关。一项针对病毒被完全抑制的CHB患者的前瞻性队列研究发现,高体重指数(BMI≥25.0 kg/m2)是ALT升高的独立预测因子。此外,一项台湾队列研究证实,超重(25.0 kg/m2≤BMI≤29.9 kg/m2)与ALT水平升高(P= .0001)以及HCC风险增加相关(风险比[HR]=1.48;95%置信区间[CI]:1.04-2.12)。


在表现出病毒抑制的CHB合并肝硬化患者中(包括HDV或HIV共感染的患者),BMI≥30.0 kg/m2也被确定为HCC的独立危险因素(HR=2.67;95% CI:1.04-6.84;P= .041)。而女性的BMI和HBV相关HCC之间的相关性强于男性(P< .001)。


上述结果表明,即使将由病毒复制引起的肝损伤的影响降至最低,肥胖也可能促进肝脏炎症并增加HBV相关HCC的风险。


(2)糖尿病与HBV相关HCC


糖尿病、HBV和HCC之间的联系尚存争议。糖尿病和HCC之间的关系十分复杂(特别是在合并HBV感染的情况下)。即使考虑了抗病毒治疗的长期效果,二甲双胍等抗糖尿病药物的潜在保护作用仍可能使问题复杂化。此外,一项研究显示,乙肝病毒X蛋白结合蛋白(HBXIP,可与HBx相结合)能够抑制糖异生,从而促进肝癌的发生,这使得研究者更难阐明糖尿病对HBV相关HCC的影响。


(3)多种代谢性风险与HBV相关HCC


长期久坐不动可导致代谢紊乱风险增加,包括肥胖、2型糖尿病、血糖代谢障碍、高血压、甘油三酯水平升高和高密度脂蛋白胆固醇水平下降。最新证据表明,相较于没有或只有单一代谢性危险因素的患者,暴露于多种危险因素(≥3个)或代谢综合征的CHB患者罹患HCC的风险更高。


一项来自台湾地区的研究表明,具有肥胖和/或糖尿病但<3个代谢危险因素的HBV携带者面临的HCC风险显著低于那些具有≥3个因素的携带者(10年HCC累积发病率:6.43% vs. 13.6%;P = .0493)。此外,这种相关性在低病毒载量(HBV DNA<10 000 copies/mL)的患者中更显著。类似地,在NAs治疗的CHB患者中,同时伴有代谢综合征的患者也有较高的HCC发生风险。


(4)NAFLD/NASH与HBV相关HCC


基于人群的队列研究揭示了NAFLD/NASH与HBV相关HCC之间的正相关性。在接受不同抗病毒治疗但未大量饮酒的CHB患者中,由于合并脂肪肝,HCC风险增加了7.3倍。即使在抗病毒治疗下HBV DNA被持续抑制的患者中,伴有NAFLD的CHB患者仍比不伴有NAFLD的患者有更高的HCC风险(HR=1.67;95% CI:1.05-2.63;P= .03)。


(5)饮酒与HBV相关HCC


众所周知,酒精对肝脏疾病的影响不容忽视。此前的研究报告了大量饮酒可增加CHB患者罹患HCC的风险。即使对于基线HBV DNA检测不到的HBV携带者,饮酒仍然是一个重要的风险因素(HR =6.9;95%CI:1.1-41.9)。由于饮酒与肝硬化的进展有着密切的关系,因此很难确定是酒精本身还是酒精诱发的肝硬化促进了HCC的发生。


(6)吸烟与HBV相关HCC


一系列临床研究表明,吸烟是HBV相关HCC的危险因素。但在观察性研究当中,这种相关性也可能存在混杂偏倚。例如,男性占吸烟者的绝大多数,许多研究都集中在男性身上,而男性罹患HCC的风险显著高于女性。


考虑到肝脏是新陈代谢的主要器官,烟草的一些成分可能在肝脏中被代谢和活化为致癌物质。烟草中含有的一种名为“4-氨基联苯(4-ABP)”的化学物质,在肿瘤组织中的含量高于非肿瘤组织。在HepG2细胞模型中,Banerjee等人发现,4-ABP可以激活核NF-κB和蛋白质转录因子,这可能影响病毒致癌作用并引发HCC。


预防HBV相关HCC的干预措施


01


潜在的药物干预


(1)肥胖患者的管理


NAs联合降血脂药物或可降低伴有肥胖症的CHB患者罹患HCC的风险。其中,他汀类药物是最广泛用于调节血脂异常和预防心血管疾病的药物。有研究发现他汀类药物可能有抗癌作用,他汀类药物的使用与HBV相关HCC风险降低32%-34%相关。此外,与单独使用他汀类药物相比,他汀类药物联合NAs可降低59%的HBV相关HCC风险。


关于作用机制方面,他汀类药物已被证明可阻断甲羟戊酸途径的几种下游产物,以及MYC的磷酸化和活化,进一步抑制HCC的发生和进展。


(2)糖尿病患者的管理


糖尿病患者应接受抗糖尿病治疗以预防不良并发症。对于合并糖尿病的CHB患者,抗糖尿病治疗或具有预防HCC的作用。Chen HP等人称,二甲双胍(抗糖尿病药物之一)治疗可降低HCC风险;然而,在CHB患者中并未观察到这种预防作用。


细胞系研究表明,这种化学预防作用的机制可能是抑制肝细胞增殖和在G0/G1期诱导细胞周期停滞。就其与HBV的相互作用而言,二甲双胍可有效抑制HBV转录,二甲双胍联合ETV对HBV DNA水平的抑制具有叠加效应。这提示NAs联合二甲双胍或可增强抗HBV活性,降低HCC的发生率。不过,需要进一步的临床研究来验证二甲双胍对HBV相关HCC的预防作用。


(3)炎症反应的调节


除病毒性肝炎外,非病毒性危险因素也可能通过激活炎症反应而导致肝癌的发生。炎症反应中可见环氧合酶的表达异常,而研究表明,HBV相关HCC风险的降低与使用环氧合酶抑制剂(如阿司匹林)有关。此前的研究发现,血小板通过促进病毒特异性CD8(+) T细胞在肝脏中的积聚而促进免疫介导的肝损伤。因此,抗血小板治疗(如阿司匹林)可以抑制肝脏免疫性损伤,预防或延迟HCC的发生。


02


改变生活方式


(1)戒酒和戒烟


有研究显示,不论肝病或肝硬化的严重程度如何,停止饮酒可增加5年的生存期。然而,在此前吸烟的情况下,降低HCC风险的有利影响只有在戒烟超过30年后才表现出来。


(2)体育锻炼


人们普遍认为体育锻炼有助于降低HCC风险。具体来说,体育活动有助于促进体重减轻和随后的甘油三酯水平下降或NAFLD改善,因此也降低了HCC风险。从分子水平上讲,体育锻炼有助于调节新陈代谢,影响免疫系统和炎症。一些实验室数据表明,除了脂肪变性之外,体育锻炼也可以直接预防HCC的发生。


(3)健康饮食


学界认为坚持地中海饮食可以降低HCC风险,特别是对于CHB患者来说。地中海饮食的特点是营养均衡,这种饮食包括蔬菜、鱼、牛奶和酸奶的中高摄入,红肉类(比如猪肉、牛肉、羊肉)的低摄入。


此外,回顾性研究表明,适量摄入咖啡有利于降低HCC风险。


结语


对于CHB患者,当病毒复制受到抑制时,非病毒危险因素在肝癌发生中的作用可能会越来越明显。越来越多的证据支持这样一个事实,即:可改变的非病毒危险因素,如各种代谢危险因素和与生活方式相关的危险因素,会增加HBV相关HCC的风险。因此,除了控制病毒因素外,还需要治疗性干预,如改变生活方式和药物干预,以消除非病毒危险因素,从而进一步降低HBV相关HCC的风险。应该指出的是,减少HCC发病率的药物干预需得到更可靠证据来进一步证实。


编译整理自:Li W, Deng R, Liu S, Wang K, Sun J. Hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma in the era of antiviral therapy:the emerging role of non-viral risk factors [published online ahead of print, 2020 Jul 15]. Liver Int. 2020;10.1111/liv.14607. doi:10.1111/liv.14607


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