肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的内镜诊治策略

肝胆相照  2019-03-22

食管胃静脉曲张出血(esophagogastric variceal bleeding,EGVB)是各种原因引起的肝硬化并/或门静脉高压所致的一种严重并发症,为临床常见棘手问题。近10年来,EGVB受到广泛关注:指南共识更新十分活跃,各种治疗手段(药物及消化内镜、血管介入、外科手术等)也取得长足进步。然而,肝硬化患者中每年5%~15%可发生不同程度的食管胃静脉曲张(gastroesophageal varices),首次出血后6周内病死率可达20%,Child-Pugh C级患者EGVB的病死率更是高达30%~40%;若未行预防措施,1年再出血率约60%,病死率接近20%。因此,如何监测食管胃静脉曲张的发生发展、预防出血、恰当而及时处理出血,十分重要。这不仅需要长期的工作经验,更需要与时俱进了解最新治疗观念和策略。结合当前国内外最新指南、研究成果和自身工作经验,就肝硬化门静脉高压致EGVB的内镜诊治策略作一简要阐释。


一、EGVB内镜治疗方法


EGVB的治疗思路主要有两方面:降低门静脉系统压力和闭塞曲张血管。前者包括药物如非选择性β受体阻断剂、血管活性药物等,血管介入如经颈静脉肝内门体分流术(transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS),外科手术如门腔静脉分流术等;而后者则指内镜和相关血管介入如逆行性经静脉球囊栓塞术。其中,随着内镜技术的发展和普及,EGVB内镜治疗已被广大临床工作者所接受,众多门静脉高压防治指南均推荐内镜为EGVB一级预防、急性出血和二级预防中的一线治疗方式。


通常,EGVB的内镜治疗包括内镜下静脉曲张套扎术(endoscopic variceal ligation, EVL)、硬化剂注射术(endoscopic injection sclerotherapyEIS)、组织胶注射术及其联合序贯治疗。此外,其他方法治疗EGVB也有报道。研究显示,经过药物或急诊内镜套扎或硬化剂治疗后,仍有15%~20%患者反复出血或活动性出血不能有效控制,而其他挽救治疗措施(如TIPS、外科手术)无法进行或无时机进行时,内镜下自膨式覆膜食管金属支架或三腔二囊管挽救治疗具有一定效果。在EGVB二级预防中,EVL联合非选择性β受体阻断剂是常用方法;然而,部分患者不能耐受非选择性β受体阻断剂;而氩离子凝固术治疗可以降低食管静脉曲张的复发风险及再次行EVL的需求率,可以作为不能口服非选择性β受体阻断剂的推荐方法。同样,对于EIS术后患者,氩离子凝固术在预防食管静脉曲张复发中,也安全有效。此外,钛夹等消化道常用止血相关附件,在特定条件比如基层医院缺少套扎器、组织胶、自膨式覆膜食管金属支架和三腔二囊管等耗材时,可作为一种过渡式的止血方式,出血控制后可转条件较好的医院追加进一步内镜治疗,如EVLEIS或组织胶注射术。



二、EGVB内镜治疗在

肝硬化不同病程中的应用


门静脉高压并发食管胃静脉曲张的发生发展以及EGVB的自然病程,可以分为:无静脉曲张、轻度静脉曲张、首次出血以及再次出血四个阶段,不同阶段的出血风险及预后存在差异。因此,内镜在不同阶段的作用应该不同。为方便理解,结合国内外指南,我们将消化内镜在门静脉高压食管胃静脉曲张和EGVB中的诊治策略,按预防首次EGVB(即一级预防)、控制急性EGVB、预防再次EGVB(即二级预防)归类分述。


1.EGVB一级预防


肝硬化的诊断一旦成立,即应定期进行胃镜检查,复查频度取决于患者肝硬化程度和静脉曲张程度。有研究指出,可考虑胶囊内镜和超声内镜进行静脉曲张的筛查,胃镜、胶囊内镜均可提供是否存在食管胃静脉曲张并评估其发生出血的风险(严重程度、红色征等),并具有患者耐受性良好的特点;而超声内镜则可在内镜检查的基础上提供更多的细节,如内部解剖结构及局部血流的改变,可提高病程早期的诊断率。肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient,HVPG)对于食管胃静脉曲张的发生发展及出血风险判断有重要参考意义:HVPG5 mmHg1 mmHg=0.133 kPa,正常值35 mmHg)认为存在门静脉高压,HVPG10 mmHg是发生静脉曲张、肝硬化失代偿的预测因子;低于12 mmHg一般不会发生静脉曲张出血,大于20 mmHg是预后不良的有效预测因子。但是,HVPG检测为侵入性操作,在国内尚未广泛应用,因此,对于肝硬化患者,不论其食管胃静脉曲张状况,均行HPVG检测很不现实。


鉴于目前无证据支持任何一种方法可以预防静脉曲张的发生,对于未发现静脉曲张形成的肝硬化患者是否需要采取预防措施(即“零级预防”)存在争议。国内外指南均明确指出,食管胃静脉曲张形成,即便无出血事件发生,也应采取预防措施(即一级预防)。尤其是曲张静脉程度超过中度或者合并红色征时,一级预防尤为必要。一级预防包括非选择性β受体阻断剂或EVL两种方式,二者预防效果相似,如何选择一方面取决于医生的操作经验,另一方面取决于患者对非选择性β受体阻断剂的耐受程度和接受侵入性操作的意愿。我们建议如具备HPVG检测条件,可基于非选择性β受体阻断剂应答试验结果决定使用非选择性β受体阻断剂预防或EVL干预。此外,需要指出的是,EIS相对于EVL风险较高,不作为一级预防的内镜干预方式推荐。


2.控制急性出血


内镜治疗是目前认可的一线治疗方式,可根据食管胃静脉曲张的类型选择EVL、EIS和(或)组织粘合剂注射术等治疗手段,尤其是出血量较大,呕血或失血性休克等严重事件的患者,药物治疗疗效通常有限,更加推荐早期内镜治疗。当前,对于EGVB内镜治疗方法选择无统一标准,大多根据各临床中心的经验和习惯而定。国内外指南均指出,条件应许状况下,麻醉插管及ICU监护可提高急诊内镜治疗EGVB的效果和安全性;也有研究报道,生长抑素、特利加压素等血管活性药物辅助内镜治疗可提高内镜治疗的安全性和效果,降低内镜治疗后近期再出血风险。


对于急诊内镜干预的时机,国内外指南多推荐于出血24 h内进行。我们中心回顾性分析了近8EGVB急诊内镜干预的临床资料,结果显示:ICU内气管插管下行EGVB急诊内镜的疗效满意;0~<6 h6~<12 h干预的两组患者,在明确出血部位、输血量上明显优于1224 h组,而及时止血、5 d再出血率、6周死亡率及相关内镜治疗效果上,3组无明显差异;3组急诊内镜手术时间0~<6 h组明显长于6~<12 h1224 h组,考虑与内镜手术视野相关。因此,EGVB的内镜干预时间,若条件许可,改善循环等基本状况后,于612 h内尽早干预。内镜干预方式上,有研究指出,同时处理胃底及食管静脉曲张较单纯处理出血血管疗效要佳,我们中心的结果与之类似。但需要考虑患者状况,因为延长内镜操作时间可能增加手术和麻醉风险而改变患者预后。


3.二级预防


出血事件时间窗内(5 d)未再出血,就应该开始采取相应的预防措施。以目前的临床数据来看,非选择性β受体阻断剂联合内镜治疗无疑是预防再出血的较好方式。内镜治疗方法主要包括上述的EISEVL和(或)组织粘合剂注射术;至于何时选择这3种方法或者联合序贯治疗,要根据医院的条件和医生的经验,仍需要更多的高质量循证医学证据。一致认为,内镜下EGVB序贯治疗可有效控制曲张静脉破裂出血,并可能使静脉曲张消失或减轻以防再出血。上世纪80年代,研究显示食管静脉曲张EIS序贯治疗中,间隔1周疗效较间隔3周更好,主要表现在前者可更快地消除静脉曲张,再出血率更低,但并发症和死亡两者无明显差别。近来研究显示,食管静脉曲张序贯套扎治疗中,间隔1周较间隔2周有优势,主要表现在静脉曲张消除速度上,而两者在再出血、并发症等方面并无明显差别。而序贯方式的选择上,回顾性研究和前瞻性研究提示:EGVB序贯治疗中,与序贯EVL相比,合并EIS的序贯方式并未有优势,主要表现在单纯序贯EVL可降低再出血率;两组序贯方法对患者的生存率及术后并发症上无明显差异。我们中心的研究结果与之类似,但这些研究均存在单中心、样本量较小、随访时间较短等局限性。因此,序贯治疗在EGVB二级预防中的作用仍需大样本、多中心、长期随访的前瞻性研究。


三、EGVB内镜治疗有益探索


内镜治疗作为EGVB国内外指南推荐的一线治疗方案,指南也提供了相关规范的治疗疗程,然而临床情况并非如此单一。指南中明确提出的一些问题,近年也有学者有不同看法。这些EGVB治疗相关的有益探索,将提高EGVB的治疗水平,具有重要意义,下面对其中部分内镜方面的探索作一阐述。


1.内镜超声检查(EUS)在食管胃静脉曲张防治中的作用


近年来,EUS飞速发展,高频超声小探头广泛应用,加深了对食管胃静脉曲张病理生理学特性的认识。随着技术与经验的积累,EUS必将在食管胃静脉曲张和EGVB的监测、治疗、预后及随访等方面发挥重要作用。首先,EUS可清晰描述食管侧枝静脉情况,因此,病程早期,EUS可以提高肝硬化病程食管胃静脉曲张的早期诊断。其次,EUS可更加精准地将硬化剂或组织粘合剂注入静脉曲张内,提高疗效。再次,EUS在特殊类型静脉曲张治疗中的应用。2016年,我们报道了EUS引导下弹簧圈置入联合内镜下组织粘合剂注射技术治疗高异位栓塞风险的门静脉高压胃底静脉曲张(合并粗大“脾肾/胃肾分流”),近期疗效可,可能有效降低异位栓塞风险;而远期疗效需要进一步观察。当前该技术相关的大样本、多中心的前瞻性随机对照的临床试验正在开展。


除了应用于治疗,EUS在EGVB疗效评估及预测静脉曲张复发等方面也扮演了重要角色。研究提示,采用EUS评估食管周围曲张静脉,可有效判定普萘洛尔在预防食管静脉曲张复发中的效果。而在预测复发方面,Carneiro等发现通过测量套扎治疗1年后患者食管旁静脉的直径可以预测食管静脉曲张的复发情况。国内学者研究结果与之类似,重度食管周围侧枝静脉和多发食管周围侧枝静脉是其独立预测因子,EVL术前行超声内镜检查有助于预测EVL术后食管静脉曲张的复发和出血。


2.内镜治疗于患者个体化管理及分层中的探索


过去几年,肝硬化患者不同阶段发生相关并发症及死亡风险的异质性已被广为认同。国内外指南均指出,门静脉高压患者的风险分层及与之相关的个体化护理十分必要。风险分层的工具可分为非侵入性和侵入性工具两种,前者较为常用包括Child-Pugh分级评分及终末期肝病评分(MELD)等,后者比如HVPG指导下的食管胃静脉曲张治疗。


回顾TIPS在门静脉高压中的发展历程,近年提出的早期TIPS概念,虽说仅对部分患者获益,但这一概念在TIPS发展中应该是标志性事件。国内外指南一致认为,TIPS作为药物、内镜或二者联合治疗失败的拯救治疗方案,也可作为肝移植治疗的“桥梁”性治疗,而对于Child-Pugh分级C级(小于14分)及Child-Pugh分级B级合并出血患者可以早期实施TIPS治疗,可以降低再出血率及提高生存率。然而,近来有学者分析内镜治疗在这些早期TIPS适应证患者中的疗效,得出不同结果。对于Child-Pugh B级合并急性出血和不合并出血的患者获益明显低于C级患者。此外,急诊出血时HVPG20 mmHg的患者常规内镜联合药物治疗的失败率较高,早期TIPS可能是更好的选择。然而,近期的一个前瞻性队列研究发现,HVPG20 mmHgHVPG20 mmHg的患者内镜下套扎联合组织胶治疗后1年内再出血率、生存率两组间无显著差异,极高HVPG并不影响食管胃静脉曲张二级预防患者内镜治疗的短期预后,但远期疗效有待大样本评估。已经明确,门静脉血栓在肝硬化患者中发生率为10%~23%,是食管胃静脉曲张出血、预后的重要预测指标,同时,门静脉高压合并门静脉血栓的EGVB患者治疗起来较为棘手,指南中并未明确这类患者的诊治规范。新近报道显示,TIPS置入覆膜支架较内镜治疗+非选择性β受体阻断剂在一级预防和二级预防中均有优势(预防再出血),但并不提高生存率。对于合并门静脉血栓的EGVB,结论是否一致呢?有学者证实,TIPS置入覆膜支架联合抗凝治疗是较内镜治疗+非选择性β受体阻断剂联合抗凝更好的方案,表现在预防再出血和门静脉再通上,而两种方法在生存率上并无差异。我们认为,这些基于肝硬化不同阶段的风险分层基础上的治疗探索十分必要,可能对今后的门静脉高压指南作出贡献。


四、EGVB治疗相关研究展望


门静脉高压并EGVB的发病机制复杂,不同治疗方法风险和获益并存,各有千秋。理想的效果应该是降低出血及门静脉压力的同时,门静脉及肝脏血流较小影响,同时实现肝脏纤维化的逆转,真正提高患者生存率。然而,当前所有方法很难达到。虽然各指南中内容较复杂甚至有些许差异,但共同点都是提倡治疗“因时而异,因人而异”。因此,探索风险分层方法以达到个体化治疗的研究是大势所趋。我们发现,大部分EGVB患者经药物等治疗可暂时控制出血获得一个平台期时间窗,但也有部分患者病情进展迅速,若不尽早内镜或介入等积极治疗结局极差,这部分患者我们可称之为“致死性EGVB”,然而这部分患者的特征是什么?如何通过量化的评分系统将这部分群体区分开来,是一重要问题。期待着在学会和学组的领导下能尽早开展这方面研究。此外,门静脉高压多学科合作团队(MDT)的提出,应该有利于患者出血预防、疗效及随访工作。幸运的是,当前已经有很多单位形成这种MDT模式。


总之,寥寥数笔不足概括EGVB内镜治疗的各个方面,更加不能阐释EGVB各种治疗的特征。但是,我们认为,只有像对待消化道早癌等一样来对待门静脉高压,重视随访,长远考虑,相信在医患双方的共同努力下,才能做到真正的“个体化治疗”,从而延长患者生命的同时改善患者的生活质量。(肝胆相照-肝胆病在线公共服务平台www.igandan.com) 


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