需重视！研究发现低病毒血症会影响慢性乙型肝炎患者（CHB）抗病毒治疗效果

肝胆相照 2020-05-26 吉智医肝胆相照

低病毒血症（low-level viremia，LLV）定义为HBV DNA 持续或间歇大于检测下限但小于2,000 IU/mL。近期发表的一些数据显示，即使接受一线HBV抗病毒药物治疗，仍有20%～37.9%的慢性乙型肝炎患者（CHB）患者处于LLV。

随着核酸检测技术的改进，临床上普遍使用的高灵敏度HBV DNA检测，其检测下限可达到20 IU/mL^[1]，有助于早期发现处于LLV的患者。

LLV与病毒学突破、耐药、肝纤维化、肝细胞癌等临床危害有关。本文作为吉智医所推出的“乙肝低病毒血症”系列文章的第二篇，我们将一起对慢性乙型肝炎（CHB）抗病毒治疗后低病毒血症早期的临床危害进行讨论。

慢性乙型肝炎（CHB）的治疗目标是最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌（HCC）和其他并发症的发生，改善患者生命质量，延长其生存时间^[2]。

出现LLV的CHB患者不仅不能达到应有的治疗目标，还存在后续一系列的风险，包括出现耐药、病毒学突破，进展为肝硬化、HCC等。

接下来，我们从早期临床危害说起，全面解读抗病毒期间出现LLV对CHB患者的影响。

可能增加CHB患者的耐药风险

耐药，一直是很多CHB患者的噩梦。

以往非一线抗病毒治疗药物大多都存在耐药问题，现在就算是一线药物恩替卡韦（ETV）也依然会出现耐药^[3]。

ETV耐药与未达到

完全病毒学应答相关

2017年发表在Clinical and Molecular Hepatology上的一篇文章发现ETV耐药与治疗24周时未达到完全病毒学应答显著相关^[4]。

研究共纳入了258名接受ETV单药治疗的初治（202例）及经治（56例）CHB患者。回顾性对比了发生ETV耐药的患者与未发生耐药的患者的临床特征，发现完全病毒学应答（定义为ETV治疗6个月后HBV DNA不可测）以及基线和治疗中的HBV DNA高水平与ETV耐药的发生相关。

多因素分析，ETV耐药的独立影响因素

多因素分析显示，在治疗24周时HBV DNA高水平和未达到完全病毒学应答是CHB患者ETV耐药发展的独立危险因素。

ETV治疗12个月病毒仍可测

维持原方案耐药率增加

发表在Journal of Medical Virology上的韩国研究同样发现了ETV耐药与治疗12个月未达到病毒不可测有关^[5]。

这是一项韩国的回顾性队列，研究纳入了102例初治及28例拉米夫定（LAM）经治的接受ETV治疗12个月应答不佳的患者，维持ETV治疗并随访34.9个月。ETV耐药率在初治患者和LAM经治患者中分别为5.9%和21.4%（P=0.022）。多因素分析发现，治疗第12个月的HBVDNA高水平、LAM治疗史与ETV耐药显著相关（P值分别为0.005、0.048）。

针对其中102例初治患者的分析显示：ETV治疗12个月时的HBV DNA可测具有显著的预测长期治疗应答及耐药风险的意义。所有ETV初治患者的耐药均发生在治疗12个月HBV DNA可测的患者中，耐药发生率11.5%；治疗12个月HBV DNA不可测的患者耐药发生率为0%（P＜0.001）。

可能影响后续治疗的应答

除了耐药，低病毒血症也会影响后续治疗的病毒学应答。

未获得完全病毒学应答者

坚持使用ETV会影响后续治疗

我国香港的一项回顾性队列研究，发现ETV治疗12个月HBV DNA可测的患者，继续原方案治疗3年时的累积病毒抑制率不佳^[6]。

研究共纳入440例接受ETV治疗的初治CHB患者，他们每天服用0.5毫克ETV，持续至少24个月。服用ETV的患者每3-6个月定期随访一次，血清HBV DNA至少每6个月监测一次。

研究的主要终点是维持病毒抑制的累积概率。结果显示，在治疗第12个月时，有116例HBV DNA可测，324例不可测。与获得完全病毒学应答（第12个HBVDNA不可测）的患者（99.1%）相比，这部分未获得完全病毒学应答的患者，继续原方案治疗，到3年累积的病毒学抑制率仅为57.5%（P<0.001）。

ETV治疗应答不佳者

病毒学突破可能性大

根据指南^[2]的定义，病毒学突破是指核苷（酸）类似物治疗依从性良好的患者，在未更改治疗的情况下，HBV DNA水平比治疗中最低值升高>1 lgIU/mL，或转阴性后又转为阳性，并在1个月后以相同试剂重复检测确证，可有或无ALT升高。

一项来自台湾的回顾性研究^[1]就显示，ETV治疗24周时的病毒学应答不佳者出现病毒学突破的可能性更大。

研究纳入了228名接受ETV治疗超过48周的HBeAg阳性CHB患者，中位随访197周，期间有26例出现病毒学突破。

多因素分析发现，年龄（HR=1.06，95%CI=1.03-1.10，p<0.001）和第24周HBV DNA高于检测下限（HR=0.30，95%CI=0.13-0.70，p=0.005）与病毒学突破发生有关。

总的来说，CHB患者在抗病毒治疗过程中出现LLV会对后续疗效产生影响，短期内可能会导致耐药风险增加、病毒学应答不佳等临床危害，长期可能会增加肝纤维化、肝细胞癌等风险，绝对不容忽视。下期文章我们将来探讨LLV与肝纤维化、肝细胞癌之间的关系，敬请期待。

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参考文献：

[1]Huang Y J , Yang S S , Yeh H Z , et al. Association of virological breakthrough and clinical outcomes in entecavir-treated HBeAg-positive chronic hepatitis B[J]. PLoS ONE, 2019, 14(8).

[2]中华医学会感染病学分会,中华医学会肝病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版）[J]. 中华临床感染病杂志,12(6):401-428.

[3]Tenney D J, Rose R E, Baldick C J, et al. Long‐term monitoring shows hepatitis B virus resistance to entecavir in nucleoside‐naive patients is rare through 5 years of therapy[J]. Hepatology, 2009, 49(5): 1503-1514.

[4]KimH J , Cho Y K , Jeon W K , et al. Clinical characteristics of patients with chronic hepatitis B who developed genotypic resistance to entecavir: Real-life experience[J]. Clinical & Molecular Hepatology, 2017, 23(4):323-330.

[5]Joo, Han, Park,etal. Clinical course of partial virologicalresponders under prolonged entecavir monotherapy in patients with chronic hepatitis B[J]. Journal of Medical Virology, 2016.

[6]Wong L H ,Wong W S , Chan H Y , et al. Undetectable HBV DNA at month 12 of entecavir treatment predicts maintained viral suppression and HBeAg-seroconversion in chronic hepatitis B patients at 3 years[J]. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2012, 35(11):1326-1335.

本文来源：吉智医

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