需重视!研究发现低病毒血症会影响慢性乙型肝炎患者(CHB)抗病毒治疗效果

吉智医  肝胆相照  2020-05-26




低病毒血症(low-level viremiaLLV)定义为HBV DNA 持续或间歇大于检测下限但小于2,000 IU/mL。近期发表的一些数据显示,即使接受一线HBV抗病毒药物治疗,仍有20%37.9%的慢性乙型肝炎患者(CHB)患者处于LLV

 

随着核酸检测技术的改进,临床上普遍使用的高灵敏度HBV DNA检测,其检测下限可达到20 IU/mL[1],有助于早期发现处于LLV的患者。

 

LLV与病毒学突破、耐药、肝纤维化、肝细胞癌等临床危害有关。本文作为吉智医所推出的乙肝低病毒血症系列文章的第二篇,我们将一起对慢性乙型肝炎(CHB)抗病毒治疗后低病毒血症早期的临床危害进行讨论。



慢性乙型肝炎(CHB)的治疗目标是最大限度地长期抑制HBV复制,减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生,延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌(HCC)和其他并发症的发生,改善患者生命质量,延长其生存时间[2]
 
出现LLVCHB患者不仅不能达到应有的治疗目标,还存在后续一系列的风险,包括出现耐药、病毒学突破,进展为肝硬化、HCC等。
 
接下来,我们从早期临床危害说起,全面解读抗病毒期间出现LLVCHB患者的影响
 

可能增加CHB患者的耐药风险


耐药,一直是很多CHB患者的噩梦
 
以往非一线抗病毒治疗药物大多都存在耐药问题,现在就算是一线药物恩替卡韦(ETV)也依然会出现耐药[3]
 

ETV耐药与未达到

完全病毒学应答相关




2017年发表在Clinical and Molecular Hepatology上的一篇文章发现ETV耐药与治疗24周时未达到完全病毒学应答显著相关[4]
 
研究共纳入了258名接受ETV单药治疗的初治(202例)及经治(56例)CHB患者。回顾性对比了发生ETV耐药的患者与未发生耐药的患者的临床特征,发现完全病毒学应答(定义为ETV治疗6个月后HBV DNA不可测)以及基线和治疗中的HBV DNA高水平与ETV耐药的发生相关。
 

多因素分析,ETV耐药的独立影响因素
 
多因素分析显示,在治疗24周时HBV DNA高水平和未达到完全病毒学应答是CHB患者ETV耐药发展的独立危险因素
 

ETV治疗12个月病毒仍可测

维持原方案耐药率增加


 


发表在Journal of Medical Virology上的韩国研究同样发现了ETV耐药与治疗12个月未达到病毒不可测有关[5]
 
这是一项韩国的回顾性队列,研究纳入了102例初治及28例拉米夫定(LAM)经治的接受ETV治疗12个月应答不佳的患者,维持ETV治疗并随访34.9个月。ETV耐药率在初治患者和LAM经治患者中分别为5.9%21.4%P=0.022)。多因素分析发现,治疗第12个月的HBVDNA高水平、LAM治疗史与ETV耐药显著相关(P值分别为0.0050.048
 
针对其中102例初治患者的分析显示:ETV治疗12个月时的HBV DNA可测具有显著的预测长期治疗应答及耐药风险的意义。所有ETV初治患者的耐药均发生在治疗12个月HBV DNA可测的患者中,耐药发生率11.5%;治疗12个月HBV DNA可测的患者耐药发生率为0%P0.001


 


可能影响后续治疗的应答


除了耐药,低病毒血症也会影响后续治疗的病毒学应答。
 

未获得完全病毒学应答者

坚持使用ETV会影响后续治疗


 


我国香港的一项回顾性队列研究,发现ETV治疗12个月HBV DNA可测的患者,继续原方案治疗3年时的累积病毒抑制率不佳[6]
 
研究共纳入440例接受ETV治疗的初治CHB患者,他们每天服用0.5毫克ETV,持续至少24个月。服用ETV的患者每3-6个月定期随访一次,血清HBV DNA至少每6个月监测一次。
 
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研究的主要终点是维持病毒抑制的累积概率。结果显示,在治疗第12个月时,有116HBV DNA可测,324例不可测。与获得完全病毒学应答(第12HBVDNA不可测)的患者(99.1%)相比,这部分未获得完全病毒学应答的患者,继续原方案治疗,到3年累积的病毒学抑制率仅为57.5%P<0.001
 

ETV治疗应答不佳者

病毒学突破可能性大


 


根据指南[2]的定义,病毒学突破是指核苷(酸)类似物治疗依从性良好的患者,在未更改治疗的情况下,HBV DNA水平比治疗中最低值升高>1 lgIU/mL,或转阴性后又转为阳性,并在1个月后以相同试剂重复检测确证,可有或无ALT升高


 


一项来自台湾的回顾性研究[1]就显示,ETV治疗24周时的病毒学应答不佳者出现病毒学突破的可能性更大。
 
研究纳入了228名接受ETV治疗超过48周的HBeAg阳性CHB患者,中位随访197周,期间有26例出现病毒学突破。
 





多因素分析发现,年龄HR=1.0695%CI=1.03-1.10p<0.001和第24HBV DNA高于检测下限HR=0.3095%CI=0.13-0.70p=0.005与病毒学突破发生有关
 
总的来说,CHB患者在抗病毒治疗过程中出现LLV会对后续疗效产生影响,短期内可能会导致耐药风险增加、病毒学应答不佳等临床危害,长期可能会增加肝纤维化、肝细胞癌等风险,绝对不容忽视。下期文章我们将来探讨LLV与肝纤维化、肝细胞癌之间的关系,敬请期待。
 


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参考文献:


[1]Huang Y J , Yang S S , Yeh H Z , et al. Association of virological breakthrough and clinical outcomes in entecavir-treated HBeAg-positive chronic hepatitis B[J]. PLoS ONE, 2019, 14(8).


[2]中华医学会感染病学分会,中华医学会肝病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2019 年版)[J]. 中华临床感染病杂志,12(6):401-428.


[3]Tenney D J, Rose R E, Baldick C J, et al. Long‐term monitoring shows hepatitis B virus resistance to entecavir in nucleoside‐naive patients is rare through 5 years of therapy[J]. Hepatology, 2009, 49(5): 1503-1514.


[4]KimH J , Cho Y K , Jeon W K , et al. Clinical characteristics of patients with chronic hepatitis B who developed genotypic resistance to entecavir: Real-life experience[J]. Clinical & Molecular Hepatology, 2017, 23(4):323-330.


[5]Joo, Han, Park,etal. Clinical course of partial virologicalresponders under prolonged entecavir monotherapy in patients with chronic hepatitis B[J]. Journal of Medical Virology, 2016.


[6]Wong L H ,Wong W S , Chan H Y , et al. Undetectable HBV DNA at month 12 of entecavir treatment predicts maintained viral suppression and HBeAg-seroconversion in chronic hepatitis B patients at 3 years[J]. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2012, 35(11):1326-1335.



 本文来源:吉智医


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