药物性肝损伤的诊治方法 | 指南共识

2021-08-02 肝胆相照

药物性肝损伤(DILI),是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂以及传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤,亦称药物性肝病。在药物使用过程中,因药物本身和/或其代谢产物导致,或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低导致DILI发生,是最常见和最严重的药物不良反应之一,临床上可表现为急性或慢性肝病。



一、DILI的诊断




DILI诊断是排除性诊断,全面、细致地追溯可疑用药史和除外其他肝损伤的病因对诊断至关重要。RUCAM量表可用于评估药物诱发的肝损伤的因果关系,指导对疑似DILI患者进行系统和客观评估。据RUCAM量表评分结果将药物与肝损伤的因果相关性分为5级:>8 分为极可能,6~8分为很可能,3~5分为可能,1~2分为不太可能,≤0分可排除。见表1。


表1  Roussel Uclaf因果关系评估量表

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DILI诊断的基本条件:


(1)有药物暴露史。

(2)排除其他原因或疾病所致的肝功能损伤。

(3)可能有危险因素和药物说明书含有肝毒性信息。

(4)肝脏损伤在相应的潜伏期,通常1~4周。

(5)停药后,肝功能指标有所改善。

(6)偶尔再次给药,迅速激发肝损伤。

其中(1)(2)是诊断DILI的必要条件,(3)~(6)是非必要条件。


目前国际上通常将急性DILI的严重程度分为1~5级,中华医学会参与制定的《药物性肝损伤诊治指南》中将DILI分为0~5级。


0级(无肝损伤):患者对暴露药物可耐受,无肝毒性反应。

1级(轻度肝损伤):血清丙氨酸转氨酶(ALT)和/或碱性磷酸酶(ALP)水平呈可恢复性升高,总胆红素(TBil)<2.5倍正常值上限(ULN)(2.5 mg/dl或42.75μmol/L),且国际标准化比值(INR)<1.5。多数患者可适应。可有或无乏力、虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体重减轻等症状。

2级(中度肝损伤):血清ALT和/或ALP水平升高,TBil≥2.5倍ULN,或虽无TBil升高但INR≥1.5。上述症状可有加重。

3级(重度肝损伤):血清ALT和/或ALP水平升高,TBil≥5倍ULN(5.0 mg/dl或85.5μmol/L),伴或不伴INR≥1.5。患者症状进一步加重,需要住院治疗,或住院时间延长。

4级(急性肝衰竭):血清ALT和/或ALP水平升高,TBil≥10倍ULN(10.0 mg/dl或171.0μmol/L)或每日上升≥1.0 mg/dl(17.1μmol/L),INR≥2.0或凝血酶原活动度(PTA)<40%,可同时出现腹水或肝性脑病,或与DILI 相关的其他器官功能衰竭。

5级(致命):因DILI死亡,或需接受肝移植才能存活。


完整的DILI诊断应包括诊断命名、临床类型、病程、RUCAM评分结果、严重程度分级。举例如:药物性肝损伤,肝细胞损伤型,急性,RUCAM 9分(极可能),严重程度3级。DILI的诊断流程见图1。

 

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图1  药物性肝损伤的诊断流程图



二、DILI的治疗




DILI的基本治疗原则:①及时停用可疑肝损伤药物,尽量避免再次使用可疑或同类药物;②应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险;③根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗;④急性肝衰竭(ALF)/亚急性肝衰竭(SALF)等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。


目前无证据显示2种或以上抗炎保肝药物对DILI有更好的疗效,因此不推荐2种或以上抗炎保肝药物联用。在抗结核治疗等DILI发生风险相对高的治疗中,目前无确切证据表明预防性应用抗炎保肝药物可减少DILI的发生,但应在用药期间,特别是用药的前3个月加强生化检测,及时发现肝损伤并给予合理的治疗。


(一)停药


多数患者在停用肝损伤药物后可完全恢复,但也有部分患者会发展为慢性DILI,极少数患者可能进展为ALF/SALF。


无症状的血清ALT和天冬氨酸转氨酶(AST)升高且ALT/AST<3倍ULN,并不能作为停药指征。但出现下列情况之一应考虑停用肝损伤药物:


1. 血清ALT或AST>8倍ULN。

2. ALT或AST>5倍ULN,持续2周。

3. ALT或AST>3倍 ULN,且TBil>2倍ULN或INR>1.5。

4. ALT或AST>3倍ULN,伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸粒细胞增多(>5%)。


上述原则适用于药物临床试验受试者,在临床实践中供参考。对固有型DILI,在原发疾病必须治疗而无其他替代治疗手段时可酌情减少剂量。


(二)药物治疗


1.轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI,炎症较轻者可试用水飞蓟素,140 mg/次、3 次/d;炎症较重者可试用甘草酸制剂,通过抑制磷脂酶A2的活性发挥抗肝脏炎症的作用,如甘草酸二铵,150 mg/次、3次/d,或甘草酸单铵半胱氨酸复合制剂,100~250 ml/d静脉应用,同时起到中和活性氧化物的作用。其他常用药物还有精氨酸谷氨酸注射液,20 g/d静脉应用;双环醇,25 mg/次、3次/d。


2.胆汁淤积型DILI可选用熊去氧胆酸,但其减轻肝损伤严重程度的有效性尚未得到证实。有报道腺苷蛋氨酸(SAMe)治疗胆汁淤积型DILI有效。早期应用低分子肝素抗凝治疗对肝窦阻塞综合征(SOS)有效。


3. 妊娠期DILI的治疗,除停用肝损伤药物外,还应关注妊娠结局的改善,预防早产,加强胎儿监护,把握终止妊娠时机。


4. 目前国内推荐在综合治疗的基础上加用N-乙酰半胱氨酸(NAC)治疗早期ALF,但NAC 对中、重度DILI的疗效有待进一步研究。NAC可清除多种自由基,临床越早应用效果越好。NAC 2004年被美国食品药品管理局(FDA)批准用来治疗对乙酰氨基酚(APAP)引起的固有型DILI的唯一解毒药物。不建议NAC用于儿童非APAP所致药物性ALF的治疗,尤其是0~2岁的患儿。成人一般用法:50~150 mg·kg-1·d-1,总疗程不少于3d。治疗过程中应严格控制给药速度,以防不良反应。


5.国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准增加急性DILI为异甘草酸镁的治疗适应证,成人一般剂量0.1~0.2 g/d,可用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞损伤型或混合型DILI。


6.糖皮质激素对DILI的疗效尚缺乏随机对照研究,应严格掌握治疗适应证,宜用于超敏或自身免疫征象明显、且停用肝损伤药物后生化指标改善不明显甚或继续恶化的患者,并应充分权衡治疗收益和可能的不良反应,避免诱发或加重感染、消化道溃疡或出血、高血压、高血糖、骨质疏松等不良反应。


(三)肝移植


对于出现肝性脑病、严重凝血障碍的 ALF/SALF及失代偿肝硬化的可以考虑肝移植。


文章来源:医脉通肝脏科。

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